النشرة

كرستوميد  

مضغوطات ملبسة 

  

التركيب :

كل مضغوطة ملبسة تحوي 5, 10, 20, 40 مغ روسوفاستاتين على شكل روسوفاستاتين الكالسيوم.

آلية التأثير :

روسوفاستاتين هو مثبط إنتقائي ومنافس لأنظيم الريدوكتاز HMG -CoA(الأنظيم الذي يحول 3 هيدروكسي -3 ميتيل غلوتاريل كو أنظيم A إلى ميفالونات طليعة الكولسترول).الموقع البدئي لتأثير الروسوفاستاتين هو الكبد ،وهو العضو الهدف لخفض الكولسترول .

يزيد روسوفاستاتين من عدد مستقبلات LDL  الكبدية على سطح الخلية, فيزيد من تمثل وتقويض الـLDL  ويثبط من التصنيع الكبدي لـ VLDL وبالتالي إنقاص العدد الكلي لأجزاء VLDL و LDL .

الحركية الدوائية :

الامتصاص :تصل التراكيز البلازمية العظمى لروسوفاستاتين بعد حوالي 5 ساعات من تناول الجرعة الفموية.

 يبلغ التوافر الحيوي المطلق حوالي %20.

التوزع : يبلغ حجم التوزع  للروسوفاستاتين 134 لتر . يرتبط مع بروتينات البلاسما وبشكل أساسي مع الألبومين حوالي %90.

الاستقلاب : يخضع لاستقلاب محدود ( حوالي %10 ). تشير دراسات الاستقلاب في الزجاج باستخدام الخلايا الكبدية البشرية أن الروسوفاستاتين هو ركيزة ضعيفة للاستقلاب المرتكز على خميرة السيتوكروم P450.

المستقلبات الأساسية هي مستقلبات الـ N-desmethyl (المنزوع جذرالميتيل )واللاكتون . يكون المستقلبN-desmethyl  أقل فعالية من الروسوفاستاتين حوالي %50 في حين يعتبر الشكل اللاكتوني غير فعال سريرياً.  

يملك الروسوفاستاتين فعالية مثبطة لأنظيم الريدوكتاز HMG-CoA أكبر من %90 .

الاطراح :يطرح حوالي %90 من جرعة الروسوفاستاتين عن طريق البراز دون تبدل (تتألف من المادة الفعالة الممتصة وغير الممتصة ) و يطرح الجزء الباقي عن طريق البول. يبلغ نصف عمر الاطراح البلازمي حوالي 19 ساعة .

الاستطبابات :

• فرط كولسترول الدم الأولي (نمط IIa المتضمن فرط كولسترول الدم العائلي متغاير الزيجية) أو اضطراب في شحوم الدم المختلط (نمط  IIb ) كعامل مساعد مع نظام حمية متبع وذلك عندما تكون الاستجابة للحمية والمعالجات غير الدوائية (مثل الرياضة – إنقاص الوزن) غير كافية.
• فرط كولسترول الدم العائلي متجانس الزيجة كعامل مساعد مع نظام الحمية والمعالجات الأخرى الخافضة للشحوم، أو إذا كانت المعالجات السابقة غير مناسبة.

مضادات الاستطباب:

كرستوميد مضاد استطباب عند :

• المرضى الذين لديهم حساسية تجاه أي من مكونات المستحضر.
• المرضى الذين يعانون من مرض كبد نشيط يشمل ارتفاعات مستمرة وغير مفسرة لأنزيم الترانسأميناز المصلي وأي ارتفاع في أنزيم الترانسأميناز المصلي يزيد عن ثلاث أمثال الحد الأعلى الطبيعي (ULN ) .
• المرضى الذين يعانون من قصور كلوي شديد (التصفية الكرياتينية < 30مل/د) .
• المرضى الذين يعانون من اعتلال عضلي.
• المرضى الذين يتناولون سيكلوسبورين بالتزامن مع كرستوميد.
• خلال الحمل والإرضاع والنساء اللواتي لديهن احتمالية الحمل ولا يستخدمن موانع الحمل المناسبة.

إن الجرعة 40مغ هي مضاد استطباب لدى المرضى الذين لديهم عوامل مؤهلة لحدوث اعتلال عضلي/انحلال عضلات مخططة، هذه العوامل تشمل :

• القصور الكلوي المتوسط (تصفية كرياتينية <60مل/د ) .

• قصور الدرق.

• قصة شخصية أو عائلية لاضطرابات عضلية وراثية.

• قصة مسبقة لسمية عضلية مع مثبطات أنزيم الريدوكتاز HMG-CoA أو الفيبرات .

• إدمان كحولي.

• الحالات التي يحدث فيها ارتفاع مستويات البلاسما.

• المرضى الآسيويون.

• الاستعمال المتزامن مع الفيبرات.

التأثيرات الجانبية:

إن التأثيرات الجانبية المشاهدة باستخدام الروسوفاستاتين هي بشكل عام خفيفة وعابرة .

  لوحظ في التجارب السريرية المراقبة أن أقل من 4% من المرضى المعالجين بالروسوفاستاتين أوقفوا المعالجة نتيجة التأثيرات الجانبية، تشمل هذه التأثيرات :

شائعة : صداع, دوار، إمساك, غثيان, ألم بطني، ألم عضلي، وهن.

غير شائعة:حكة, اندفاع جلدي, احمرار.

نادرة: تفاعلات تحسسية مثل وذمة وعائية، اعتلال عضلي, انحلال عضلات مخططة.

كما هو الحال مع مثبطات خميرة الريدوكتاز HMG-CoA، فإن حدوث التأثيرات الجانبية مرتبط بالجرعة:

التأثيرات الكلوية: 

لوحظ بيلة بروتينية لدى بعض المعالجين بالروسوفاستاتين، وهي تتناقص أو تختفي في معظم الحالات تلقائياً باستمرار المعالجة، وهذه البيلة لا تنبئ بمرض كلوي متقدم أو حاد.

التأثيرات على العضلات الهيكلية :       

سجلت حالات من ألم عضلي ,اعتلال عضلي ونادراً انحلال عضلات مخططة لدى المرضى المعالجين بالروسوفاستاتين وبجميع الجرعات وخاصة بجرعات > 20مغ .

لوحظ  وجود زيادة مرتبطة بالجرعة لمستويات CK لدى المرضى الذين يتناولون روسوفاستاتين, في أغلب الحالات كانت خفيفة, ليس لها أعراض سريرية وعابرة.  يجب وقف العلاج في حال ارتفاع مستويات الـ  CK(> 5 × ULN  ).

التأثيرات الكبدية:

كما هو الحال مع مثبطات أنزيم الريدوكتاز HMG-CoA  الأخرى, لوحظ زيادة مرتبطة بالجرعة في مستويات الترانسأميناز لدى عدد قليل من المرضى الذين يتناولون روسوفاستاتين, معظم الحالات كانت خفيفة, ليس لها أعراض سريرية و عابرة .

الحمل والإرضاع:

الرروسوفاستاتين هو مضاد استطباب لدى النساء الحوامل والمرضعات.

التحذيرات و الاحتياطات

• تقييم الوظيفة الكلوية يجب أن يؤخذ بعين الاعتبار من خلال مراقبة المرضى الخاضعون للعلاج بجرعة 40مغ.

• كما هو الحال مع مثبطات أنزيم الريدوكتاز HMG-CoA الأخرى يجب إعطاء روسوفاستاتين بحذر لدى المرضى الذين يعانون من عوامل الاستعداد الأولي لحدوث اعتلال عضلي وانحلال عضلات مخططة.

عند هؤلاء المرضى يجب أن تقارن خطورة المعالجة مع الفائدة المحتملة، وينصح بالمراقبة السريرية. و يجب عدم البدء بالمعالجة إذا ارتفعت مستويات CK بشكل ملحوظ (> 5 × ULN  ).

• عند ظهور ألم عضلي غير مفسر, ضعف, معص أثناء المعالجة، على المرضى إبلاغ الطبيب مباشرة, وخاصة إذا ترافقت تلك الأعراض مع توعك أو ارتفاع حرارة.
• يجب وقف العلاج في حال ارتفاع مستويات الـ CK بشكل ملحوظ ( > 5 × ULN  ) أو إذا كانت الأعراض العضلية شديدة ومسببة لعدم ارتياح يومي ( حتى إذا كانت مستويات الـ CK أقل أو تساوي ULN × 5 ).

في حال تراجع تلك الأعراض وعودة مستويات الـ CK إلى مستوياتها الطبيعية يجب أخذ الحيطة عند إعادة إعطاء الروسوفاستاتين أو مثبطات أنزيم الريدوكتاز HMG-CoA البديلة.

• إن المراقبة الدورية لمستويات الـ CK عند المرضى الذين لا تظهر لديهم أعراض غير ضرورية.

• يجب عدم استخدام الروسوفاستاتين من قبل المرضى الذين يعانون من حالة اعتلال عضلي شديد وحاد أو حالة مؤهبة لحدوث فشل كلوي يتلو انحلال عضلي مخطط مثل ( أخماج, انخفاض ضغط الدم, جراحة هامة, ورم, استقلاب شديد, اضطرابات كهرلية أو بالغدد الصم أو صرع غير مسيطر عليه ) .
• كما هو الحال مع مثبطات أنزيم الريدوكتاز HMG-CoA يجب استخدام روسوفاستاتين بحذر لدى المرضى الذين يتناولون كميات كبيرة من الكحول و/أو لديهم قصة أمراض كبدية.
• ينصح بإجراء اختبار وظائف الكبد قبل البدء بالعلاج وبعد ثلاثة أشهر من بدء المعالجة.
• يجب إيقاف تناول الروسوفاستاتين أو إنقاص الجرعة في حال ارتفاع مستويات الترانسأميناز ثلاث مرات عن الحد الطبيعي.
• يجب معالجة المرضى الذين يعانون من فرط كولسترول دم ثانوي المسبب بنتيجة قصور الدرق أو متلازمة النفرون، قبل بدء المعالجة بالروسوفاستاتين.
• تظهر دراسات الحركية الدوائية زيادة في التعرض لدى الأشخاص الآسيويين بالمقارنة مع العرق القوقازي.

التأثيرات على القدرة على قيادة واستخدام الآليات :

عند قيادة المركبات وتشغيل الآليات, يجب الأخذ بعين الاعتبار إمكانية حدوث دوار خلال المعالجة.

 

 

التداخلات الدوائية:

سيكلوسبورين: خلال العلاج المتزامن للروسوفاستاتين مع السيكلوسبورين كانت قيم AUC للروسوفاستاتين أعلى7 مرات من تلك الملاحظة مع المتطوعين الأصحاء, لا يؤثر التناول المتزامن على التراكيز البلازمية للسيكلوسبورين.

مضادات فيتامين K : كما هو الحال مع مثبطات أنزيم الريدوكتاز HMG-CoA , فإن البدء بالمعالجة أو زيادة جرعة الروسوفاستاتين لدى المرضى المعالجين في نفس الوقت مع مضادات فيتامين K مثل( الوارفارين ) يمكن أن يؤدي إلى زيادة في INR. وقف العلاج أو إنقاص الجرعة يمكن أن يؤدي إلى انخفاض INR, في تلك الحالات فإنه من المفضل إجراء مراقبة مناسبة لـ INR.

جيمفيبروزيل والأدوية الأخرى الخافضة للشحوم : أدى الاستعمال المتزامن للروسوفاستاتين مع جيمفيبروزيل إلى زيادة في AUC و Cmax   للروسوفاستاتين.

إن كل من جيمفيبروزيل, فينوفيبرات و الفيبرات الأخرى وجرعات الأدوية الخافضة للشحوم ( أكبر أو تساوي 1 غ/يوم من النياسين) تزيد خطر حدوث اعتلال عضلي في حال إعطاؤهم بالتزامن مع مثبطات خميرة الريدوكتاز HMG-CoA لأنه من المحتمل أن تلك الأدوية يمكن أن تحدث اعتلال عضلي لوحدها.

الجرعة 40 مغ هي مضاد استطباب إذا استعملت بالتزامن مع الفيبرات.

مضادات الحموضة :تؤدي الجرعات المتزامنة للروسوفاستاتين مع مضادات الحموضة الحاوية على هيدروكسيد الالمينوم و المغنيزيوم إلى إنقاص التراكيز البلازمية للروسوفاستاتين إلى حوالي 50% . يمكن تخفيف هذا التأثير إذا أعطي مضاد الحموضة بعد ساعتين من تناول الروسوفاستاتين.

الاريترومايسين : أدى الاستعمال المتزامن للروسوفاستاتين و الاريترومايسين إلى انخفاض في مستويات الـ AUC و مستويات Cmax للروسوفاستاتين بمعدل 20% و30% على الترتيب. هذا التداخل يمكن أن يحدث نتيجة الزيادة في الحركة المعوية المسببة بالاريترومايسين.

مانعات الحمل الفموية والمعالجة البديلة بالهرمونات (HRT ) :أدى الاستعمال المتزامن للروسوفاستاتين مع مانعات الحمل الفموية إلى زيادة مستويات AUC للإتينيل استراديول و نورجستريل بنسبة 26% و 34% على الترتيب.

يجب أن تؤخذ بعين الاعتبار هذه المستويات البلاسمية المرتفعة عند انتقاء مضادات الحمل الفموية.

لا يوجد معلومات متوفرة عن الحركية الدوائية لدى المرضى الذين يتناولون الروسوفاستاتين بالتزامن مع HRT. لكن أظهرت التجارب السريرية تحمل جيد  لدى النساء عند المشاركة.

مستحضرات دوائية أخرى :بناء على المعلومات الخاصة من دراسات التدخلات النوعية ، لم يتوقع تداخلات سريرية مع الديجوكسين .

أنزيمات السيتوكروم P450 : أظهرت نتائج الدراسات المجراة في الزجاج وعلى الكائن الحي أن الروسوفاستاتين ليس بمثبط ولا بمحرض لإيزو أنظيمات السيتوكروم P450 ، بالإضافة لذلك فإن الروسوفاستاتين هو ركيزة ضعيفة لهذه الأنزيمات. لم يلاحظ حتى الآن تداخلات سريرية بين الروسوفاستاتين و فلوكنازول  أو الكيتوكينازول . أدى إعطاء إتراكونازول بالتزامن مع روسوفاستاتين إلى ارتفاع AUC للروسوفاستاتين بنسبة 28% هذه الزيادة الضئيلة لا تؤخذ بعين الاعتبار, لذلك لا يتوقع حدوث تداخلات دوائية ناتجة عن الاستقلاب بواسطة السيتوكروم P450 .

فرط الجرعة

لا يوجد معالجة خاصة في حال فرط الجرعة.

في حال فرط الجرعة يجب معالجة المريض جهازياً و استخدام إجراءات داعمة، و يجب مراقبة الوظيفة الكبدية و مستويات الـ CK، ولا فائدة من إجراء ديلزة الدم .  

الجرعة و الاستعمال:

• على المريض قبل بدء العلاج إتباع نظام حمية لخفض الكولسترول الذي يجب أن يستمر خلال المعالجة. يجب ضبط الجرعة وذلك حسب الهدف من المعالجة واستجابة المريض.
• ينصح بجرعة فموية بدئية 10مغ يومياً ويستجيب أغلب المرضى لهذه الجرعة.
• عند استخدام كرستوميد  بدلاُ من مثبط أنزيم الريدوكتاز HMG-CoA آخر، يجب على المرضى أن يبدؤوا العلاج بجرعة 10مغ مرة واحدة يومياً. يمكن تعديل الجرعة إلى 20مغ بعد أربعة أسابيع من بدء المعالجة إذا دعت الضرورة.
• في ضوء ازدياد معدل التأثيرات الجانبية المسجلة للجرعة 40 مغ بالمقارنة مع الجرعات الأقل, فإن مضاعفة الجرعة إلى 40 مغ بعد أربعة أسابيع إضافية يجب أن تؤخذ بعين الاعتبار وذلك فقط عند المرضى الذين يعانون من فرط كولسترول دم شديد المعرضون لأخطار قلبية وعائية شديدة (بشكل خاص الأشخاص الذين لديهم فرط كولسترول دم عائلي )، والذين لم يحصلوا على النتيجة المرجوة باستخدام جرعة 20 مغ والذين يجب أن تجرى لهم مراقبة دورية.
• ينصح بإخضاع المريض لمراقبة دقيقة عند بدء المعالجة بجرعة 40 مغ.
• يمكن إعطاء كرستوميد  في أي وقت من اليوم مع أو بدون طعام.

الاستخدام عند الأطفال :

لم يثبت الأمان والفعالية لدى الأطفال، لذلك لا ينصح باستخدام كرستوميد  لهم حالياً .

الاستخدام لدى المسنين :

لا داعي لضبط الجرعة.

الجرعة لدى مرضى القصور الكلوي :

لا داعي لضبط الجرعة لدى مرضى القصور الكلوي الخفيف والمعتدل.

 

 

 

إن استخدام كرستوميد  لدى المرضى الذين يعانون من قصور كلوي شديد هو مضاد استطباب مهما كانت الجرعة .

الجرعة 40 مغ هي أيضاً مضاد استطباب لدى المرضى الذين يعانون من قصور كلوي متوسط ( التصفية الكرياتينية < 60مل/د)

الجرعة لدى مرضى القصور الكبدي :

يعطى كرستوميد  بحذر وتحت مراقبة طبية لدى مرضى  القصور الكبدي، ويجب تقييم الوظيفة الكبدية.

كرستوميد  هو مضاد استطباب لدى المرضى الذين يعانون من مرض كبدي نشيط.

الــعرق:

لوحظ التعرض الجهازي المتزايد لدى الأفراد الآسيويون، لذلك يجب أخذ هذه النقطة بعين الاعتبار عند هؤلاء المرضى. تعتبر الجرعة 40 مغ مضاد استطباب لديهم .

العبوة :

علبة تحوي على 15أو20أو30 مضغوطة ملبسة روسوفاستاتين  (بشكل روسوفاستاتين  كالسيوم ) 5 مغ

علبة تحوي على 15أو20أو30 مضغوطة ملبسة روسوفاستاتين (بشكل روسوفاستاتين  كالسيوم)  10 مغ

علبة تحوي على 15أو20أو30 مضغوطة ملبسة روسوفاستاتين (بشكل روسوفاستاتين  كالسيوم) 20 مغ

علبة تحوي على 15أو20أو30 مضغوطة ملبسة روسوفاستاتين (بشكل روسوفاستاتين  كالسيوم) 40 مغ